撰文 |吴小飞

2023年4月12日，国家药监局药审中心（CDE）发布《成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则（试行）》（下称《定量指导》），意在提高儿科药物研发效率，指导业界合理应用外推方法。

(资料图片仅供参考)

药审中心认为，由于儿药研发存在伦理、临床研究实际操作困难等影响因素，通过充分利用现有数据，尽量减少儿科受试人群的数量和步骤，优化研发流程，也是一种儿药研发的策略和方法。

值得注意的是，《定量指导》只是指导性文件，仅供研发参考，不是法律法规，不具备强制性。实际上，早在2016年，药审中心曾就成人用药数据外推儿童广泛征求社会意见，2017年5月，原国家食药监局发布了《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》（下称《指导原则》）。业界普遍认为，今年4月的《定量指导》是在《指导原则》在操作层面的补充和完善。

对于《指导原则》与《定量指导》等文件的相继发布，多名业内人士对“医学界”表示，药审中心的官方指导，有利于规范数据外推方式，助力儿药研发，但在具体实践上，则需要根据不同药品属性来具体判断是否具备外推条件和外推的必要性。

“数据外推这个方法在未来应该会不断推进、不断完善，因为基于以往儿药研发的困境，有志于此的机构会积极尝试新方法，探索新路径，至于是否能被业界更广泛推进，还需要再观察，因为商业讲究盈利，企业行为还是看回报率能有多高。”北京大学药学院药事管理与临床药学系主任、中国药学会药事管理专业委员会委员史录文说。

图源：锐景

儿药研发困境难解

“儿药研发困难是一个延续很久的全球性问题。”中国医师协会儿科医师分会名誉会长、资深儿科专家朱宗涵对“医学界”说，由此导致的儿童药品普遍存在品种、剂型、剂量、口味等方面，很难满足儿童多样的用药需求。

被媒体广泛引用的一组数据是：目前中国约有6000多家制药企业，仅10多家制药企业专门生产儿童用药；产品中涵盖儿童药品的制药企业也只有30多家；中国专门为儿童生产的药品不足整个药品体量的5%，90%的药品没有“儿童版”。

“用药靠掰，剂量靠猜”，这是以往缺少儿童专用药时的用药写照。在现实环境中，未被完全满足的需求往往会有一些替代方案。朱宗涵介绍，在临床上，如果药品说明书没有明确写了“儿童禁用”且没有儿童专用药的情况下，本着治病救人的原则，对于副作用较小的药品，儿科医生往往会按儿童的比例折算后给药。

上述用药方式并不是完全没有风险。多位受访的儿科医生告诉“医学界”，儿童不是成人的缩小版，不同年龄段的儿童对药物的耐受性和反应性不一，一般会比成人脆弱，特别是肝、肾发育尚不完善的幼儿，药物代谢能力较低，代谢物堆积就可能产生毒性，影响健康。

致使儿童用药困难的因素是多样的。朱宗涵介绍说，儿童人群远远小于成人群体，加上家长普遍抗拒孩子参与医学实验，使得儿药临床试验招募受试者非常困难。此外，因为儿童群体的脆弱性，其临床试验的复杂性和难度也会比成人更高，“完全严格执行的随机对照试验，也是违背伦理的。”

现实中也有疾病类型，不具备使用随机对照试验这一临床药品试验金标准的。一位头部跨国药企的罕见病事业部负责人韩瑞告诉“医学界”，儿童群体本来就比成人少，罕见病患儿更是少之又少，根本无法招募到足够的受试者进行试验。

韩瑞还说，罕见病对患儿来说一般都是重大疾病，这类疾病与致死率较高的那类疾病类似，无法开展双盲试验，使用安慰剂的对照组很可能因为不及时服药而危及生命。

除了技术层面的难度，市场上儿童药品较少更多的还与利润较低有关。综合多位受访者表述，相对于数字庞大的成人药品市场，儿童药品市场小，门槛高，企业难以获得预期效益，研发的积极性不高。

数据如何外推

为解决儿科药品研发中的困难，数据外推概念被提起关注和广泛接受。医疗界人士普遍认为，数据外推可以简化儿科药物的开发、解决难以招募足够儿童受试者等问题，提高儿科药品开发效率，助力增加儿科药物的获批数量。

所谓数据外推，指的是通过科学的研究方法，将已知人群的研究信息和结论，扩展到未知人群，从而减少在未知人群中开展不必要的研究。

数据外推的概念是在1992年，由美国药品食品管理局（FDA）在修订联邦药品管理法中的儿科用药标签条例时提出的，1994年，被正式写进在儿科用药标签条例修订终稿。随后的十余年间，欧洲医药管理局（EMA）、人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）相继参与数据外推研究，并把这一方法纳入儿科药品临床研究的相关指南。此次药审中心所指的数据外推，与FDA、EMA、ICH的相关界定基本一致。

在实际中，广义概念的外推或已践行多年。朱宗涵指出，医学试验的研究路径从动物到人体，从成人到儿科，从儿科人群的高龄到低龄，部分实验从国外人群拓展到国内人群，都是某种程度的外推。

朱宗涵认为，近年来因为专用药品较少儿科人群的实际用药、一些人为了治病偷偷在海外买药，已是实质意义上的“数据外推”，只是过去不用这个概念，现在更加规范、严谨，要求一些科学的路径和方法。

《指导原则》将面向中国儿科人群的外推分为三种情况：1、已有中国成人数据且国外已获批儿科人群适应证；2、有中国成人数据及国内外儿科人群参考文献数据；3、仅有中国成人数据。

根据上述三种情况，外推模式分为“完全外推”、“部分外推”和“不进行外推”三种。以情况1为例，这种情况最易开展。研发机构需要首先评价不同区域的疾病流行病学、病因、发病机制、预后等是否存在差异。然后再评价国内外成人患者试验数据是否存在种族差异。若有充分证据显示上述各方面不存在显著差异，那么可沿用国外儿科人群的药物临床试验数据至中国儿科人群，进行“完全外推”。

不过，医疗机构从业人员张慧敏、刘霭明等人撰文指出，现行的数据外推指南对某些关键性概念及算法描述不清，比如定性数据定量合成的方法标准不清、未明确不同群体间相似性评估需提供哪些参数，判断相似性标准未明等。

4月12日药审中心发布的《定量指导》，主要针对数据外推等的具体外推策略、主要定量方法及应用场景作出了阐释，以供研发机构做研发参考，并指导相关机构的药品注册。

有效吗？安全吗？

文献显示，1998年至2008年间，166个向FDA申报的儿科品种中，采用数据外推的有137个，占比为82.5%，最终获批的有外推品种有84个。另有研究显示，2009年至2014年有157个数据外推品种向FDA申报，采用完全数据外推占34%，部分外推的占29%，与2011年研究结果比较，完全外推品种比重上升。

在中国，药审中心评审员耿莹等人发表的文献中提及，自2017年5月发布《指导原则》以来，越来越多的研究机构采用数据外推策略申报药品，其中以外推门槛较低的已有中国成人数据且国外已获批儿科人群适应证为主，申报品种主要为已进口原研药和已上市的国内仿制药拓展至中国儿科人群。

如果在儿科药品研发中心，数据外推更为高效便捷，这是否意味着传统的随机对照试验可以豁免，与后者相比，外推后获批的药品是否同等安全有效呢？

中外药审机构均强调了数据外推的前提：必须基于成人与儿科人群间具有相同病理生理、相同的药物代谢过程以及相似的量效反应。这种相似性的证明和证伪，可以通过一定的模型，参照已有的文献资料、真实世界数据以及药物代谢动力学试验、桥接试验等来完成。

“片面把数据外推理解为申报流程或申报要求的‘简化’是错误的。”耿莹等人强调，数据外推不能简单的等同于儿童临床试验的豁免，在用数据外推策略申报药品时，所需准备的临床资料同样需要全面和充分，需要真实、有效且充分的证据去证明外推的有效性和安全性。

就安全性上，行业人士的看法并不完全一致。“数据外推一般比临床试验更安全些，前者已经在人体上进行充分试验，并有广泛的真实世界数据，缺少的可能是部分儿童临床数据，后者完全是新的东西。”山东达因海洋生物制药股份有限公司研发中心总经理何淑旺说，达因生物是国内儿童专用药生产企业。

韩瑞则认为，儿童不是成人的缩小版，数据外推还是需要很强的理论依据、限定条件及参数指标的。因为儿童是脆弱人群，更加讲究用药的安全性，成人有一些数据，或者成人那里证明安全的，未必在儿童上是安全的，“我觉得在这个探索上应该更加谨慎，临床上需要更加谨慎和全面的评估。”

不过，对于韩瑞的担心，朱宗涵表示，“数据外推一般会考虑那些对年龄体重敏感度较低，副作用较小，比如抗生素类、抗病毒类等”。被广泛应用的案例有非甾体类解热镇痛药物布洛芬、治疗哮喘的丙酸氟替卡松吸入气雾剂。

行业人士的共识为，随机对照试验依旧是药品临床实验中被广泛接受的金标准，成人用药数据是数据外推开展的基础。

“不同的研究方法有各自的研究方式和适用的条件，不能简单的比较优劣，只能说是否在某一特定情况下，那种更适合，两者不是非此即彼的关系，‘黑猫白猫，抓到老鼠就是好猫’。”史录文说。

此外，对于以数据外推策略申报的药品，CDE还强调，任何外推的结论都存在局限性， 需要通过临床研究和/或临床实践进行科学验证，研发机构应该提出减低不确定性和风险的策略。对于难以在上市前知晓的不确定性和风险，则需要制定上市后研究计划，长期随访，进行上市后监测。

技术之外的难题

据了解，业界普遍认为《指导原则》和《定量指导》对儿药研发是一种利好信息，有助于企业解决因受试者不足而无法进行临床试验等问题，但在具体实践上并不会因为研发方法的拓宽而盲目申报，而是根据既有产品研发难度和预期市场容量进行选择。

2022年底，韩瑞所在企业的一款罕见病药品的适应人群从8岁以上扩展到2岁以上。韩瑞了解到，该药品在中国拓展适应证的申报是其全球行动中的一部分，“我们是先在FDA和欧盟获批，然后才是中国市场。”

韩瑞介绍，该药品在中国申报拓展适应证时，与药审中心进行了多轮磋商，双方交流的议题包括在中国是否有拓展适应证的必要性，以及是否需要再开展上市后研究，“整个流程还算比较顺利”。

韩瑞认为，药品申报成功离不开该企业强大的患者数据。据其介绍，该公司建立了全球患者注册登记系统，该系统涵盖了全球范围内的患者数据，“药品申报扩龄之前，我们已经拥有除中国以外的2到7岁的患者的真实世界数据。”

“罕见病没有开展随机双盲试验的条件，数据外推是企业会积极尝试的一种方式，利好政策更多的关注到了未被满足的用药需求，比如罕见病、儿科急症或者重大疾病。”韩瑞说。

何淑旺则介绍说，目前，达因药业尚无一款药品采用数据外推策略。据了解，该公司产品有常见的儿童用维生素补充剂、抗过敏药、退烧阵痛药以及儿童保健药等。

究其原因，何淑旺解释说，目前他们的产品线及短期市场布局，尚不需要使用数据外推策略来申报新药或拓展适应证，“未来如果有需要我们会考虑外推策略的”。

对于上述市场行为，史录文分析，因为罕见病大部分无法治愈，治疗手段寥寥，现实需求的迫切性使得企业对于新方法的积极性比较高。对于儿科常见病，虽然很多没有专用药，但临床的替代方案很多，企业去投入精力来研发新药未必优于现有治疗方案，而且还需投入大量人力物力，面临研发一些风险和压力，“吃力不讨好，或者投资汇报率比较低的事，企业是没有积极性的”。

“中国近年来给儿童药研发的利好政策已经很多了，审批部门的工作人员已经很努力了，但儿科人群的用药需求依然未被充分满足，症结不在于技术上是否困难或审批是否便利，而在于企业能否盈利。”韩瑞说。

韩瑞希望，对于未被充分满足的用药需求，尤其是小众的药品市场，职能部门应该从经济学的角度，允许企业量价挂钩，给予药企一定的利润空间，以刺激企业研发的积极性。“如果对于小众药品的较高定价，要么不允许进入医保目录，要么集采低价者竞标，不考虑企业的研发成本和经济效益，企业很难在这一领域有持续的积极性。”

（应受访者要求，韩瑞为化名）

指导专家

史录文北京大学药学院药事管理与临床药学系主任、中国药学会药事管理专业委员会委员

朱宗涵中国医师协会儿科医师分会名誉会长

何淑旺山东达因海洋生物制药股份有限公司研发中心总经理

参考文献：

1.《成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则（试行）》；

2.《总局关于发布成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则的通告》（2017年第79号）；

3.成人数据外推至儿科人群探讨_刘露；

4.成人用药数据外推至儿科人群的科学决策过程和法规依据研究进展分析_张慧敏；

5.成人用药数据外推至儿科人群的技术要求及审评考虑_孙艳喆；

6.各国生物类似药适应症外推技术要求的对比研究及完善我国生物药适应症外

7.推技术要求的建议_吴其威；

8.境外已批准用于儿科人群品种的数据外推策略及一般考虑_耿莹

来源：医学界

责编：钱 炜

编辑：赵 静